Come la terapia genica tratta le distrofie retiniche ereditarie

La terapia genica è molto promettente nel trattamento delle distrofie retiniche ereditarie (IRD), un gruppo di malattie genetiche che causano perdita della vista e cecità danneggiando la retina, il tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell'occhio.

Gli IRD sono causati da mutazioni in vari geni che svolgono un ruolo essenziale nella struttura e nella funzione della retina. La terapia genica mira a correggere questi difetti genetici introducendo copie funzionali dei geni mutati nelle cellule colpite, ripristinando così la loro normale funzione.

Approcci alla terapia genica per gli IRD:

1. Consegna genica mediata da vettori virali:

- Questo metodo utilizza virus modificati, come i virus adeno-associati (AAV), per fornire geni terapeutici alle cellule della retina. Gli AAV non sono patogeni e hanno un basso rischio di causare risposte immunitarie.

- I vettori AAV trasportano la copia funzionale del gene mutato sotto il controllo di opportuni elementi regolatori.

- Dopo l'iniezione nell'occhio, gli AAV infettano le cellule della retina e trasportano il gene terapeutico. Le cellule iniziano quindi a produrre la proteina funzionale, che può compensare la proteina difettosa causata dalla mutazione.

Esempi:

- Luxturna (voretigene neparvovec):approvato per il trattamento dell'amaurosi congenita di Leber (LCA) causata da mutazioni nel gene RPE65.

- Zolgensma (onasemnogene abeparvovec):approvato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA), una malattia neuromuscolare ereditaria. Questo esempio dimostra il potenziale della terapia genica basata su AAV per il trattamento di altre malattie genetiche.

2. Consegna genica mediata da vettori non virali:

- Alcuni approcci di terapia genica utilizzano vettori non virali, come le nanoparticelle, per fornire geni terapeutici alle cellule della retina.

- Le nanoparticelle possono essere progettate per trasportare e proteggere le molecole terapeutiche di DNA o RNA. Possono essere iniettati nell'occhio o applicati localmente.

- I vettori non virali possono presentare vantaggi in termini di sicurezza e risposte immunitarie ridotte rispetto ai vettori virali. Tuttavia, la loro efficienza nel trasportare i geni alle cellule della retina potrebbe essere inferiore.

Esempi:

- GS030 (rAAV2-coroideremia):candidato alla terapia genica negli studi clinici per il trattamento della coroideremia, un IRD legato all'X causato da mutazioni nel gene CHM.

3. Modifica del genoma in vivo:

- Questo approccio prevede l'utilizzo di strumenti di modifica genetica, come CRISPR-Cas9, per modificare direttamente il gene mutato all'interno delle cellule della retina.

- CRISPR-Cas9 può essere utilizzato per tagliare il DNA nella posizione specifica della mutazione, consentendo l'inserimento, la cancellazione o la correzione del difetto genetico.

- L'editing del genoma in vivo ha il potenziale per fornire una correzione permanente della mutazione genetica. Tuttavia, è ancora nelle fasi iniziali di sviluppo e deve affrontare sfide legate alla sicurezza e alla precisione.

Sfide nella terapia genica per gli IRD:

- Consegna di geni terapeutici a specifici tipi di cellule retiniche

- Garantire l'espressione a lungo termine del gene terapeutico

- Minimizzare le risposte immunitarie ai vettori della terapia genica

- Affrontare la diversità genetica degli IRD, poiché diverse mutazioni possono causare disturbi simili

- Garantire la sicurezza e l'efficacia degli approcci di terapia genica

Nonostante queste sfide, la terapia genica rappresenta un’enorme promessa per il trattamento delle IRD e il ripristino della vista negli individui affetti da queste malattie genetiche. La ricerca e gli studi clinici in corso mirano a superare queste sfide e a rendere la terapia genica un’opzione terapeutica praticabile per le IRD in futuro.