Come la terapia genica colpisce il linfoma follicolare

Il linfoma follicolare (FL) è un tipo di linfoma non Hodgkin che origina da cellule B anormali nei linfonodi. È caratterizzata dalla presenza di follicoli neoplastici, che sono gruppi di cellule B trasformate circondate da un mantello di linfociti normali. Sebbene il FL sia generalmente indolente e a crescita lenta, può eventualmente trasformarsi in una forma più aggressiva nota come linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).

La terapia genica è un approccio terapeutico innovativo che mira a individuare e correggere le anomalie genetiche responsabili dello sviluppo del FL. Manipolando o introducendo geni funzionali, la terapia genica cerca di ripristinare la normale funzione cellulare, indurre la morte delle cellule tumorali, migliorare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali o modulare il microambiente tumorale.

Una strategia promettente nella terapia genica FL prevede il targeting della traslocazione t(14;18). Questo riarrangiamento cromosomico fonde il gene BCL2 del cromosoma 18 con il locus della catena pesante delle immunoglobuline (IgH) sul cromosoma 14. Il gene di fusione risultante, BCL2-IgH, porta alla sovraespressione di BCL2, una proteina anti-apoptotica che inibisce la morte cellulare programmata. Questa disregolazione promuove la sopravvivenza delle cellule FL e la resistenza alla chemioterapia.

Un approccio comune di terapia genica per il FL si concentra sull’introduzione di una terapia con cellule T CAR (recettore dell’antigene chimerico). Le cellule T CAR sono cellule T ingegnerizzate che esprimono un recettore sintetico che riconosce un antigene specifico sulle cellule tumorali. Nel FL, le cellule T CAR sono progettate per colpire l'antigene CD20, che è espresso sulla superficie delle cellule B, comprese le cellule FL.

Le cellule T CAR ingegnerizzate riconoscono e si legano all'antigene CD20 sulle cellule FL, innescando l'attivazione delle cellule T. Una volta attivate, queste cellule T rilasciano molecole citotossiche, come perforina e granzimi, che inducono l'apoptosi o la morte cellulare programmata nelle cellule FL. Questo approccio mirato elimina selettivamente le cellule FL risparmiando le cellule normali.

Un'altra strategia di terapia genica per il FL prevede l'interferenza dell'RNA (RNAi). L'RNAi utilizza molecole di RNA interferente corto (siRNA) per silenziare o sopprimere l'espressione di geni specifici. Nella FL, il siRNA può essere progettato per colpire il gene BCL2, riducendo così la produzione della proteina anti-apoptotica BCL2. Questo approccio mira a ripristinare l'apoptosi e ad aumentare la suscettibilità delle cellule FL alla chemioterapia o ad altri trattamenti.

Inoltre, si stanno esplorando approcci di terapia genica per modulare il microambiente tumorale nel FL. Ciò comporta l’introduzione di geni o modifiche genetiche che alterano le interazioni tra le cellule FL e le cellule immunitarie e le cellule stromali circostanti. Rieducando il sistema immunitario o modificando il microambiente, la terapia genica può potenziare le risposte immunitarie antitumorali e migliorare i risultati del trattamento.

La terapia genica offre un potenziale significativo per il trattamento mirato ed efficace del FL. Manipolando specifiche alterazioni genetiche o modulando il microambiente tumorale, le strategie di terapia genica possono indurre la morte delle cellule tumorali, migliorare la sorveglianza immunitaria e migliorare i risultati dei pazienti. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche e studi clinici per ottimizzare gli approcci di terapia genica, affrontare i problemi di sicurezza e garantire l’efficacia a lungo termine nel trattamento del FL.